神经系统（CNS）药物的开发困难已经成为一种共识。过去的几十年中，以MNC为代表的新药研发公司在CNS领域群雄逐鹿，又折戟沉沙，摘下硕果的寥寥无几。
究其原因，业内普遍认为CNS新药研发主要面临几大挑战：动物模型挑战、临床诊断挑战、Biomarker挑战及临床试验挑战。从病理学层面而言，由于CNS疾病发病机制不清新，势必导致大部分动物模型临床转化低，实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，进一步增大了CNS药物研发的难度。
据药融云数据库统计，CNS是目前仅次于肿瘤的第二大热门领域，国内CNS在研管线数量排全球第三，占全球9%。随着老龄化社会的到来，中国正在成为CNS创新药研发的热土，相应的，创新药CRO服务也进入发展快车道。而在这个领域中，动脉新医药注意到一家“老牌”创新药CRO公司——凯斯艾生物。
近40年深耕病理学，2014年走上创业路
对于医学院毕业的庄永杰来说，选择病理学专业绝非“循规蹈矩”。“选择外科当一名临床医生更符合家人的期待，但病理学是基础医学和临床医学的桥梁，能够解释医学上的疑问，包括研究疾病的病因发病机制、病理改变等，也是我的兴趣所在。”庄永杰说。
凯斯艾创始人 庄永杰
上世纪80年代起，庄永杰就一头扎进了病理学研究。在国内攻读完病理学硕士后，又在日本秋田大学获得病理学博士，后到斯坦福大学进行心血管生物学专业博士后研究。毕业后，庄永杰受到斯坦福大学医学院副院长邀请，加入KAI Pharmaceuticals，从事临床前药学研究。
2011年，KAI Pharmaceuticals被跨国药企安进收购，让庄永杰开始思考起未来。“在国外这些年实际能切身感受到国内外制药领域存在差异，特别是在KAI Pharmaceuticals，我们用6年的时间最终推出一款新药的经历，让我学习收获了很多。”
回国后，庄永杰接受昆明一家企业的邀约继续从事临床前药理学研究工作，“在国外我几乎接触过所有实验动物，唯独没有接触过‘猴’”，庄永杰笑道，就这样，庄永杰先在昆明工作了几年，“在这几年的工作中，我认识到临床前药理学研究对中国乃至全球的新药研发的重要性，也许我可以做一些事情。”
在庄永杰看来，无论是仿制药还是创新药，药理学评价至关重要。2014年，庄永杰创办凯斯艾生物（小动物），随后于2017年创办珂玛麒生物（大动物），共同致力于打造小动物+大动物的综合性临床前药效及成药性评价体系。
开发多疾病领域数百种疾病动物模型
基于庄永杰在过去新药开发中的经验，凯斯艾生物率先在心血管疾病模型布局，陆续开发出免疫性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、泌尿系统疾病、肿瘤和神经系统疾病等领域数百种疾病动物模型。
在动物实验中，要对实验动物进行科学的繁育和严格的质量监测管理，谨慎选择疾病动物模型建立方式和使用方法，使动物实验研究准确无误更接近真实，其实验结果具有科学性、重复性及临床可比性。
2023年4月，CDE发布《基于动物法则的药物研究技术指导原则（试行）》，对药物申报中与疾病相关的动物模型提出了更高的需求。由于疾病的复杂，疾病动物模型的选择也至关重要，可靠的模型能够对科学预测药物的人体效应、从动物数据外推临床数据等研究项目做出贡献。
庄永杰告诉动脉新医药，动物种属、疾病类型和临床指标都会影响临床转化率。“所有的动物疾病模型都要建立在相对健康的动物上，无论是小鼠、大鼠还是大动物，但这样的模型一定也有缺陷，它不一定能够真正反映或再现人的疾病一系列的临床指标，可能只能关注疾病的某一个临床指标。”
疾病模型构建主要的方式包括自然和诱发，诱发方式又分为外科手术及化学诱导。在临床中，当自然的疾病模型难以寻觅时，需要采用诱发的技术手段，无论是外科手术还是化学诱导，都需要精准定位以保证疾病模型的稳定性。
在外科手术方式上面，庄永杰向动脉新医药介绍了一个关键技术——颅内特定部位注射技术。
术中使用颅内特定部位注射技术
在一次干细胞新药实验中，颅内精准给药的精准性给凯斯艾团队下了难题，通常采用的定位技术为核磁或CT，“但如果只采用核磁技术，无法精准定位骨密度或皮层厚度，仅采用CT也存在定位的问题，后来我们花了一个月开发了关键技术——颅内特定部位注射技术，结合核磁、CT等技术手段，比对各种属动物骨骼、组织等特定来进行精准定位。”庄永杰说。截至目前，凯斯艾生物已经具备多个这样的专利技术及相关疾病动物模型专利。
另外，基于过去40年的病理学研究，凯斯艾生物还对不同疾病、不同种属的疾病模型进行标记与记录，以真正、全面反映疾病。“单个动物很难反映全面，需要在多个疾病模型中进行验证，我们重视不同动物在基本状态下发生的一系列病理变化，包括微观及宏观层面。”庄永杰说。
而在CNS这类较为特殊的疾病当中，庄永杰认为，由于脑结构的不同，相较于小动物，可能大动物更具有参考性，而更大的问题是一些疾病模型可能找不到非常贴合的动物进行实验。诸如帕金森病、阿尔兹海默症等CNS疾病，在疾病病理进展上的首要表现为脑萎缩。庄永杰表示，从多年的CNS疾病模型的构建经验来看，迄今尚未发现一个动物能够与人的脑萎缩症状完全相同，“要么不萎缩，要么不明显。”这也成为CNS疾病模型构建的难点之一。
CNS疾病还面临更大的问题，在庄永杰看来，“即便是常见CNS疾病脑卒中，其致病机理虽然清晰，但在判定致病原因时仍然面临困难。”目前，凯斯艾生物已经在大鼠、犬、猴等模型中成功开发缺血性脑梗死、出血性脑梗死、帕金森病、阿尔兹海默症、ALS等多种疾病模型，并可利用病理学及影像学技术进行药效领域的评价。
合作国内外超300家医药企业
目前，凯斯艾生物共设立多个研发服务平台提供临床前成药性评价服务，包括临床前动物药理及药效研究平台、转化医学平台、药代、PK/PD和预毒理实验平台、病理学研究平台、体外药理学平台、干细胞医疗动物实验模型，合作国内外超300家医药企业。凯斯艾与如药明康德、好医生、恒瑞医药、艾博生物、霍德生物等知名药企已建立长期合作关系。
凯斯艾小动物平台效果图
据介绍，凯斯艾生物小动物平台扩建后面积达到近万平方米，将于年底正式投入使用。该平台将着力于小动物药理药效学研究、非GLP毒理学研究、医疗器械评价等。同时，凯斯艾生物正在海门临江生物医药园建设非人灵长类动物实验基地，“实现从繁育、饲养、实验一体化，为各类临床前动物药理药效学实验提供更加完整、有效的实验动物信息。”庄永杰说。
凯斯艾大动物基地效果图
在疾病模型方面，除CNS领域外，凯斯艾生物已经构建包括NASH等复杂疾病在内的更多领域疾病模型，以满足临床前研究需求。
采访的最后，庄永杰向动脉新医药坦言，“做药是件很艰难的事情，可能需要几年、十几二十年，这需要我们真正做药的人一定要保持清醒的头脑，要有恒心、有坚持。而我们做CRO服务也是一样的，同样要有恒心、有真正服务的态度，为客户提供真实可靠的数据。”