癌胚抗原(CEA)
属蛋白多糖复合物,是一种广谱的TM。部分吸烟者以及心血管疾病、糖尿病患者血清CEA水平也有升高,但升高程度低于恶性肿瘤。早期肺癌患者血清中CEA 的含量明显高于健康人,晚期患者CEA水平则明显高于早期患者。因此,CEA 升高程度与肺癌存在一定的相关性,并随 TNM 分期增高,其血清水平亦增高。
70% 的肺癌患者可出现 CEA 的升高,CEA 对 非小细胞肺癌(NSCLC) 的敏感性为 40%~62%,腺癌敏感性最高,而对 小细胞肺癌(SCLC) 的敏感性仅为 10%~30%。CEA 对于 NSCLC(尤其是腺癌)的鉴别诊断、治疗效果和复发转移监测具有重要意义。
是参与人体糖酵解途径的同工酶,NSE 仅存在于神经元和神经内分泌细胞中。SCLC 具有神经内分泌细胞的特征,当组织发生癌变时,细胞内的 NSE 释放入血,导致血清中 NSE 含量增高,因此 NSE 被认为是目前 SCLC 最有价值的 TM 之一。
神经元特异性烯醇化酶(NSE)
NSE 对 SCLC 的灵敏度高达 80%,特异度达 80%~90%,对于其他类型的肺癌却不敏感。NSE 常用于 SCLC 的鉴别诊断,对 SCLC 的治疗监测和复发转移的检测具有重要价值。
细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)
属酸性多肽类物质,存在于上皮细胞的胞浆中,当细胞癌变时释放到血液中。是非小细胞肺癌最敏感的TM。血清高浓度提示疾病处于进展期和预后不良,治疗成功的标志是血清浓度迅速下降。
CYFRA21-1 对肺鳞癌、腺癌、大细胞肺癌的敏感性分别为 84.6%、74.3%和 75.3%,对 NSCLC 的敏感性高达 78%。CYFRA21-1 可用于 NSCLC(尤其是鳞癌)的早期诊断、疗效监测和预后判断。
胃泌素释放肽前体(ProGRP)
GRP 仅存在于神经组织和小部分肺的神经内分泌细胞中,肺癌的肿瘤细胞本身亦可产生并分泌 GRP,以自分泌的方式调节自身的生长,并且也可以通过局部弥散的方式与周围的肿瘤细胞膜上相应的受体结合,刺激肿瘤的生长。但由于 GRP 很容易被肽链端解酶快速降解,活性部分在血中不稳定,从血浆中直接提取可靠的 GRP 较困难,因此临床常选用其前体ProGRP,大量研究证实 ProGRP 水平能代表 GRP 水平和基因表达,是 SCLC 的一个良好指标。
ProGRP 对 SCLC 的敏感性为 78.5%,特异性为 92.3%。ProGRP 可用于 SCLC 的早期诊断、疗效监测、复发诊断和预后评价。
鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)
是一种糖蛋白,属肿瘤抗原亚单位,主要存在于鳞状上皮细胞癌细胞浆中,在非角化癌细胞中含量较高。SCC 的表达高低与肿瘤细胞的活跃度关系密切,是预后判断和监测肿瘤理想指标之一。
SCC对肺鳞癌的灵敏度为 33%~78%,特异度为 89%~100%。SCC不适用于筛查,但特异性较好,有助于 NSCLC(尤其是鳞癌)的早期诊断,可用于判断肺鳞癌预后和疾病进展监测。
Part.2肺癌相关TM联合检测临床应用
诊断小细胞肺癌(SCLC)
NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标,联合检测可提高对SCLC 诊断的敏感度。当组织学结果无法确诊时,NSE可以辅助支持SCLC的诊断;溶血会显著影响NSE检测结果,应在60 min内与红细胞分离检测,防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物,且与SCLC分期呈正相关,有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中,其水平与血清肌酐有关,因此,当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时,应首先评估患者的血清肌酐水平。
诊断非小细胞肺癌(NSCLC)
在患者的血清中,CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显,且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一,应注意皮肤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCC对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度,可以辅助组织学诊断。
单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCC等指标,可提高鉴别准确率。
Part.3哪些人群需要每年定期进行肺癌筛查
1. 年龄在45岁以上;
2. 肺癌家族史,长期吸烟,吸烟史≥20包/年(或者吸二手烟超过20年);
3. 长期工作在密闭的环境中、长期工作在粉尘颗粒较多的环境。
Part.4肺癌相关TM指南推荐
参考美国临床生化学会(NACB)、欧洲肿瘤标志物组织 (EGTM)、美国临床肿瘤学会(ASCO)等学术组织的TM临床应用指南及《中华医学会肺癌临床诊疗指南 (2023版)》,推荐常用的原发性肺癌标志物有CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC 等。
Part.5肺癌相关TM检测注意事项:
1、吸烟喝酒者、孕妇及糖尿病患者都会影响CEA测值,出现假性升高。
2、NSE标本需在采样后60min内进行离心分离血清,以防正常红细胞中的NSE释放泄漏,影响检测结果;NSE的检测不能在溶血的标本中进行。
3、CYFRA21-1的检测值受肾功能的影响较大,肾功能衰竭时可出现假性升高,冰冻标本复融不宜剧烈晃动标本, 因其易粘附在管壁。
4、在SCC检测时,标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高,在标本采集时需避免。
5、proGRP血清检测样本需避开aa78识别位点,否则检测结果不稳定。
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